過去幾年中，腸道和肝臟之間的雙向交互作用已經(jīng)成為實(shí)驗(yàn)性肝病的關(guān)鍵影響因素，越來越多的臨床證據(jù)表明，在肝病和肝病以外的疾病中都出現(xiàn)了腸-肝軸的紊亂。來自?shī)W地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的Herbert Tilg教授團(tuán)隊(duì)，討論了腸道和肝臟之間雙向交互的實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果，綜述了健康和肝病中的特定介質(zhì)變化;闡述了腸道和肝臟在健康和疾病中復(fù)雜的代謝相互作用，對(duì)未來靶向治療肝臟疾病提供理論基礎(chǔ)，該綜述發(fā)表于Cell Metabolism。

腸道屏障受損是腸-肝軸改變的先決條件

　　腸道屏障保護(hù)身體免受潛在的有毒代謝物、細(xì)菌及其抗原的影響。因此，對(duì)腸道屏障和共生菌群的免疫控制至關(guān)重要。多種因素促進(jìn)了這種多層面和動(dòng)態(tài)的宿主-菌群共生關(guān)系。例如，菌群間的互作決定了成熟的腸道菌群的發(fā)展，免疫反應(yīng)必須由宿主的細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)很好地平衡。近年來，飲食成為哺乳動(dòng)物腸道屏障的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因素

飲食與腸道屏障

　　受損的腸道屏障反映了腸-肝軸的“第一擊”，這可能是由飲食應(yīng)激和相關(guān)的菌群失調(diào)引起的。過去幾年，飲食，特別是高脂肪飲食(HFD)已成為損害健康志愿者腸道屏障和內(nèi)毒素血癥的最重要的誘因。與這一概念相一致的是非洲人生活方式的城市化(即從農(nóng)村向城市生活方式和飲食的轉(zhuǎn)變)引發(fā)了機(jī)體對(duì)炎癥的易感性。由內(nèi)毒素等細(xì)菌成分引起的代謝性內(nèi)毒素血癥已被認(rèn)為是一個(gè)將腸道屏障損傷與全身炎癥聯(lián)系起來的疾病。HFD還利用乳糜微粒通過腸道屏障運(yùn)輸內(nèi)毒素。此外，攝入過多果糖會(huì)導(dǎo)致十二指腸道屏障功能受損，并可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。西方飲食中富含的膳食乳化劑也會(huì)破壞腸道屏障，并在小鼠中引發(fā)輕度全身炎癥和腸道菌群失調(diào)。還發(fā)現(xiàn)，宿主的調(diào)控機(jī)制也會(huì)影響腸道屏障，例如在T2D(2型糖尿病))和NAFLD中，血糖濃度調(diào)控著腸道屏障功能障礙。

菌群與腸道屏障

　　與現(xiàn)在的糞便相比，1000 - 2000年前的古糞便表現(xiàn)出明顯的菌群基因集富集。因此，腸道菌群被認(rèn)為是控制腸道屏障和代謝性疾病的關(guān)鍵因子。例如，抗生素處理和在ob/ob小鼠中敲除CD14(一種Tolllike受體4 [TLR4]微生物感應(yīng)的輔助受體)可以消除代謝功能障礙和全身炎癥。共生菌通過多種機(jī)制有助于維持健康的腸道屏障，如粘液的維持和抗菌肽及短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生。厚壁菌和擬桿菌被認(rèn)為發(fā)揮有益的作用，但變形菌在粘膜表面卻具有炎癥作用，破壞腸道屏障。例如，補(bǔ)充普氏棲糞桿菌Fecalibacterium prausnitzii和嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphilia(AKK菌)會(huì)影響小鼠的腸道菌群，并修復(fù)腸道屏障。AKK菌可增加肥胖小鼠和人類的粘液厚度，增加緊密鏈接表達(dá)，并改善代謝功能。同時(shí)粘膜真菌通過從小鼠的CD4+T細(xì)胞中產(chǎn)生白細(xì)胞介素22 (IL-22)來加強(qiáng)腸道屏障。

免疫介質(zhì)與腸道屏障

　　20多年來，細(xì)胞因子已經(jīng)被證實(shí)可以控制腸道屏障功能。例如，TNF、IFNg和IL-1b、內(nèi)毒素、趨化因子成為損害腸道屏障的關(guān)鍵介質(zhì)。反過來，IL-22可維持腸道穩(wěn)態(tài)和腸道屏障功能;IL-18、IL-21等也有類似報(bào)道。維持腸道屏障的免疫細(xì)胞主要是特異性自我維持的巨噬細(xì)胞，它們緊密定位于血管，這種特化巨噬細(xì)胞的成熟高度依賴于腸道菌群，也強(qiáng)調(diào)了腸道屏障的維持需要腸道菌群的相互作用。

腸道-血管屏障

　　腸道-血管屏障(GVB)可防止細(xì)菌從腸道傳播。GVB主要由內(nèi)皮細(xì)胞組成，周圍是周細(xì)胞和腸道膠質(zhì)細(xì)胞，受損的GVB伴隨著質(zhì)膜膜泡關(guān)聯(lián)蛋白(PV1)水平的升高。β-catenin(β-連環(huán)蛋白)信號(hào)通路控制血管通透性，β-catenin的的過量表達(dá)可保護(hù)小鼠免受沙門氏菌感染。在高脂誘導(dǎo)的NAFLD模型中，GVB受損，隨后細(xì)菌轉(zhuǎn)移至肝臟。HFD誘導(dǎo)的菌群失調(diào)導(dǎo)致了GVB的破壞，因?yàn)閷FD喂養(yǎng)的小鼠糞便轉(zhuǎn)移至對(duì)照喂養(yǎng)的小鼠后，發(fā)現(xiàn)其也會(huì)破壞GVB。還發(fā)現(xiàn)，乙醇喂養(yǎng)小鼠可使PV1表達(dá)增加，而口服AKK菌可降低PV1的表達(dá)。然而，β-catenin的過表達(dá)并不能預(yù)防乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，這表明GVB的特定功能?？傊?，腸道屏障包含復(fù)雜的生理和功能結(jié)構(gòu)，從完整的粘液層到上皮緊密連接、宿主-菌群互作和GVB，它們共同維持健康，并影響多種肝臟疾病

飲食信號(hào)干擾腸-肝軸穩(wěn)態(tài)

　　飲食中的蛋白質(zhì)和碳水化合物在腸道中被宿主及其共生菌群加工，然后通過門靜脈進(jìn)入肝臟。盡管這些產(chǎn)物或代謝物中大多數(shù)是生命所必需的，例如能量代謝，但許多產(chǎn)物或代謝物有可能引發(fā)或惡化炎癥性疾病，特別是在過量攝入時(shí)。接下來主要探討在腸-肝軸中起作用并導(dǎo)致肝臟疾病的促炎和抗炎飲食成分/代謝物。更重要的是，飲食對(duì)這種腸-肝軸的影響很少能脫離菌群而單獨(dú)存在。

飲食是腸道菌群的主要調(diào)節(jié)器

　　營(yíng)養(yǎng)和膳食成分是調(diào)節(jié)胃腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵因素之一。早期的一項(xiàng)研究表明，與典型西方飲食的意大利兒童相比，非洲兒童表現(xiàn)出普雷沃氏菌豐度增加，而潛在致病菌厚壁菌和腸桿菌的數(shù)量減少。同樣，HFD對(duì)腸道菌群的組成也產(chǎn)生了顯著影響。另外的幾項(xiàng)研究表明，飲食干預(yù)也會(huì)在短期內(nèi)影響腸道菌群。通常存在于加工食品中的膳食乳化劑不僅會(huì)改變腸道屏障，還會(huì)嚴(yán)重改變腸道菌群，減少多樣性和SCFAs。使用諸如植物纖維等健康食品的膳食干預(yù)，則對(duì)腸道菌群和相關(guān)血漿蛋白質(zhì)產(chǎn)生有益影響。目前，大量的臨床研究已經(jīng)證明了飲食和腸道菌群之間的重要相互作用。例如，來自美國(guó)和土耳其的晚期肝病患者中，富含咖啡、谷物、茶、蔬菜和發(fā)酵乳品的飲食與較高的微生物多樣性有關(guān)，飲食還會(huì)影響住院風(fēng)險(xiǎn)等。

生物節(jié)律控制腸道菌群共生和能量代謝

　　生物節(jié)律因素對(duì)宿主生理和代謝產(chǎn)生關(guān)鍵的影響。在過去的幾年里，腸道菌群在過去幾年被認(rèn)為是傳遞晝夜節(jié)律飲食信號(hào)的一個(gè)重要因素。例如，膳食成分，特別是菌群代謝物，如SCFAs和BAs(膽汁酸)，可以調(diào)控腸道菌群和晝夜節(jié)律通路之間的聯(lián)系，而西方飲食則會(huì)擾亂小鼠腸道菌群的晝夜節(jié)律。膳食種類和節(jié)律性影響小鼠的腸道菌群和上皮轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。還發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的肥胖會(huì)損害回腸菌群組成和轉(zhuǎn)錄組的晝夜變化，而時(shí)間限制的喂養(yǎng)可以改善這種變化。但是目前大多數(shù)人類研究沒有考慮到晝夜節(jié)律的影響，未來的研究需要注意這個(gè)方面。

促炎的飲食

　　飲食中的飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入上皮來源的乳糜微粒中，通過淋巴系統(tǒng)吸收(由腸道菌群促進(jìn))，經(jīng)由血液進(jìn)入肝臟。這些飽和脂肪酸是強(qiáng)效促炎營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，通過炎癥小體信號(hào)通路激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。HFD處理導(dǎo)致小鼠腸內(nèi)產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞增加，同時(shí)調(diào)節(jié)型T細(xì)胞減少，而抗炎飲食則恢復(fù)了腸通透性和內(nèi)毒素血癥。西方飲食通常富含多不飽和脂肪酸，如n-6多不飽和脂肪酸，這樣的飲食則引發(fā)老年小鼠的免疫細(xì)胞積累和腸道失調(diào)。喂食14個(gè)月以上的高脂/高膽固醇(HFHC)飲食導(dǎo)致小鼠的肝臟脂肪變性、肝臟炎癥、纖維化和肝細(xì)胞癌(HCC)，且將飲食誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)轉(zhuǎn)移到無菌小鼠中重現(xiàn)這種表型。因此，NAFLD中肝臟脂肪變性和肝臟炎癥的演變是飲食誘導(dǎo)炎癥的典型路徑，表明營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過剩會(huì)沿腸-肝軸傳播疾病。

　　除了脂類外，單糖也會(huì)導(dǎo)致腸-肝軸的病理。例如，果糖過量導(dǎo)致新生脂肪生成、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和HCC，這與腸道屏障受損、內(nèi)毒素血癥和激活MyD88介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。果糖誘導(dǎo)的肝臟脂肪生成還涉及其他菌群代謝物，如乙酸。膳食果糖通過增加小鼠內(nèi)毒素刺激后的循環(huán)IL-1b發(fā)揮炎癥作用，可能是由果糖依賴性誘導(dǎo)mTORC1介導(dǎo)的。盡管一些臨床前研究表明膳食果糖會(huì)改變腸道菌群，在10名健康志愿者中進(jìn)行的小規(guī)模人類試點(diǎn)研究卻無法建立此關(guān)聯(lián)。

　　另一個(gè)重要的促炎、破壞腸道屏障和影響腸道菌群的飲食成分是酒精。酒精已被確定為擾亂腸道菌群和促進(jìn)腸-肝軸炎癥反應(yīng)的最關(guān)鍵宿主變量之一。后文會(huì)詳細(xì)展開討論。

　　氧化三甲胺 (TMAO)是飲食促進(jìn)腸-肝軸的另一個(gè)例子。腸道細(xì)菌將膳食中的膽堿或肉堿(肉類和奶酪中含有)轉(zhuǎn)化為TMA, TMA在肝臟中通過黃素單加氧酶(FMO3)進(jìn)一步代謝為TMAO。研究表明，這一關(guān)鍵的腸-肝軸生物標(biāo)志物與系統(tǒng)性疾病，特別是心血管疾病有關(guān)聯(lián)。在活檢鑒定的NAFLD中，肝病的嚴(yán)重程度與較高的TMAO水平相關(guān)，TMAO水平與T2D中NASH的嚴(yán)重程度相關(guān)。盡管許多研究已經(jīng)揭示了TMAO與疾病預(yù)后的密切聯(lián)系，但其潛在機(jī)制尚不清楚。臨床前研究表明，TMAO影響胰島素和葡萄糖耐量，并促進(jìn)脂肪組織炎癥。在此概念下，促炎飲食在肝臟中代謝，相關(guān)代謝物控制肝臟內(nèi)外的免疫，被稱為免疫代謝。

抗炎的飲食

　　健康的生活方式和營(yíng)養(yǎng)有利于產(chǎn)生抗炎代謝物，然而對(duì)于這樣的飲食應(yīng)該是怎樣的，仍存在著相當(dāng)大的爭(zhēng)論(部分原因是對(duì)營(yíng)養(yǎng)的異質(zhì)反應(yīng))。盡管脂肪、單糖和大多數(shù)蛋白質(zhì)在小腸中被消化，但復(fù)雜的碳水化合物(即纖維)在結(jié)腸中被共生菌發(fā)酵成SCFAs，以促進(jìn)機(jī)體健康。這些SCFAs與宿主的特定受體結(jié)合，例如G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，諸如 GPCR41和GPCR43，從而在能量代謝和免疫耐受中發(fā)揮有益功能。SCFAs調(diào)控調(diào)節(jié)型T細(xì)胞的占比和生物學(xué)功能，從而有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和預(yù)防結(jié)腸炎。SCFAs改善脂肪變性和肝臟炎癥，并進(jìn)一步延緩乙肝病毒HBx轉(zhuǎn)基因小鼠慢性肝病向HCC的進(jìn)展。因此，膳食纖維不僅可以影響腸道菌群落和功能，還可以有效改善實(shí)驗(yàn)性代謝性疾病。

　　目前，已發(fā)現(xiàn)的有益的菌群代謝物數(shù)量正在增加，芳香烴受體(AhR)配體就是一個(gè)突出的例子。許多天然的AhR配體存在，從膳食成分到菌群衍生的代謝物，如色氨酸，與特定受體結(jié)合轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，并與AhR核轉(zhuǎn)位器結(jié)合。這種相互作用影響許多可能抑制炎癥活性的基因的表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組小鼠相比，AhR腸上皮缺失小鼠在乙醇暴露后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝損傷，提示了沿腸-肝軸的AhR信號(hào)通路的作用。AhR配體在代謝綜合征和肝臟脂肪變性的臨床前和臨床環(huán)境中也顯示出多效性，可能是通過改善腸道屏障完整性發(fā)揮作用。

腸-肝軸中的微生物信號(hào)

1. 病原體相關(guān)的分子模式

　　受損的腸道屏障是潛在有害菌及其效應(yīng)分子(被稱為病原體相關(guān)分子模式(PAMPs))轉(zhuǎn)移到肝臟的重要前提。內(nèi)毒素是一種典型的PAMP，是共生菌革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成部分。內(nèi)毒素反映了腸-肝交流中的一個(gè)關(guān)鍵的腸源媒介，能有效地誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放，特別是結(jié)合TOLL樣受體4(TLR4)后巨噬細(xì)胞釋放的促炎細(xì)胞因子。在早期的研究中，觀察到ALD和NAFLD中內(nèi)毒素濃度的增加。在諸如T2D、肥胖或NAFLD等代謝性疾病中，內(nèi)毒素血癥已成為全身炎癥的重要因素。內(nèi)毒素血癥與肝病嚴(yán)重程度相關(guān);且與單純脂肪變性相比，NASH患者的循環(huán)內(nèi)毒素水平更高。

　　除了內(nèi)毒素，許多其他PAMP，如脂磷壁酸、肽聚糖、脂肽類或來自病毒和細(xì)菌的DNA，都可能進(jìn)入門靜脈，到達(dá)肝臟甚至膽汁。健康的肝臟有對(duì)抗和清除內(nèi)毒素的機(jī)制。最近，Han等報(bào)告腸道衍生的高密度脂蛋白HDL3使內(nèi)毒素失活，證實(shí)了膽固醇的一種新作用。腸源性HDL3可以中和門靜脈中的內(nèi)毒素，防止肝臟巨噬細(xì)胞的激活和肝臟炎癥，這一點(diǎn)也在手術(shù)、飲食或酒精性腸道損傷的動(dòng)物模型中得到證實(shí)，其中腸道HDL3的耗竭會(huì)加重肝臟損傷。該研究表明，腸源性因子——HDL3，可以保護(hù)肝臟免受炎癥的損害，臨床慢性肝病可能與此有關(guān)。

　　膽汁淤積實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈蟊憩F(xiàn)出從竇性血液中清除時(shí)間的延遲，管腔內(nèi)毒素的分泌量減少，這表明BA代謝在調(diào)控肝細(xì)胞PAMP清除方面的作用。慢性內(nèi)毒素暴露對(duì)慢性肝病內(nèi)毒素耐受性和/或訓(xùn)練免疫的作用目前尚不清楚。也有報(bào)道，防御素等抗菌肽在正常肝臟中顯著表達(dá)，且在膽汁淤積條件下被BAs和膽紅素進(jìn)一步誘導(dǎo)。

2. 影響腸-肝軸的菌群代謝物

　　只有少數(shù)臨床研究闡述了代謝性肝病中的門靜脈血、菌群和衍生代謝物。Koh等報(bào)道T2D患者門靜脈血液中菌群代謝物丙酸咪唑濃度增加，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，其中丙酸咪唑通過激活p38 MAPK和p62的磷酸化導(dǎo)致mTOR活性增強(qiáng)，從而損害胰島素信號(hào)。McDonald等研究了共代謝物D-乳酸，它能夠清除肝細(xì)胞中的病原體，在抗生素處理后逆轉(zhuǎn)。因此，菌群代謝物可以調(diào)控肝臟免疫反應(yīng)。

　　在實(shí)驗(yàn)性NAFLD中，共代謝物苯乙酸引起肝臟脂肪變性，將肥胖婦女的糞便轉(zhuǎn)移到小鼠中導(dǎo)致肝臟脂肪變性加重。同樣，菌群代謝物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸(TMAVA)可能在腸-肝軸上發(fā)揮作用，因?yàn)镹AFLD患者血清中，TMAVA水平升高?？偟膩碚f，還需要更多的機(jī)制研究來了解門靜脈代謝物如何影響小鼠和人類的代謝性肝病。

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