免疫反應(yīng)發(fā)生時，在這些次級淋巴器官中會形成一些瞬態(tài)的特殊區(qū)域——生發(fā)中心(germinal centers，GC)。在生發(fā)中心，被抗原激活的B細胞將經(jīng)歷一個名為“親和力成熟”的過程，使得其所產(chǎn)生的抗體親和力逐漸提高。
該過程和達爾文進化十分類似：B細胞在生發(fā)中心內(nèi)產(chǎn)生隨機的遺傳變異(somatic hypermutation，體細胞超突變)，然后在T細胞和樹突狀細胞等免疫細胞的幫助下，篩選保留出其中能夠增加抗體親和力的變異。在這一過程中，T細胞將提供有助于B細胞增殖和分化的信號，但只有親和力更高的B細胞，才能獲得T細胞更多的幫助信號，因此也就存活得更好、增殖得更多、更容易分化成漿細胞(效應(yīng)B細胞)。
這一“優(yōu)勝劣汰”的過程必然將產(chǎn)生大量的“落選者”。這些B細胞注定會死亡，據(jù)估計，生發(fā)中心每5.3小時就有半數(shù)的B細胞死亡。然而，在死亡的過程中，隨之產(chǎn)生的細胞質(zhì)和細胞核碎片很可能會引發(fā)自身免疫反應(yīng)，因此，清理這些“尸體”的機制能否正常運作至關(guān)重要。
這項工作由淋巴結(jié)中一種名為“可染體巨噬細胞(tingible body macrophages，TBM)”的特殊巨噬細胞負責(zé)。1885年，德國生物學(xué)家Walther Flemming首次描述了這種內(nèi)部含有許多處于不同降解狀態(tài)的被吞噬的凋亡細胞的巨噬細胞。TBM之所以得名，就是因為他們能夠主動吞噬凋亡的淋巴細胞，而在其細胞質(zhì)中觀察到的“可染小體”就是凋亡小體。TBM缺陷與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病機制相關(guān)。然而，140年來，TBM的起源和行為一直是一個謎。
近日，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們首次追蹤了TBM的生命周期和功能，這對我們了解自身免疫性疾病具有重要意義。相關(guān)結(jié)果以“Apoptotic cell fragments locally activate tingible body macrophages in the germinal center”為題于3月2日發(fā)表于Cell。
01 TBM源自于駐留在淋巴結(jié)中的CD169譜系，且其發(fā)育不受CSF1R 阻斷影響
使用紅色熒光蛋白tdTomato(TOM)不可逆標記表達CD169的細胞及其后代，發(fā)現(xiàn)在尚未形成生發(fā)中心的濾泡內(nèi)，TOM+巨噬細胞具有樹突狀突起。免疫接種后，則在形成的生發(fā)中心中，出現(xiàn)了更大、更圓、更多空泡化的TOM+巨噬細胞。細胞中含有凋亡小體證實其確為TBM。
使用Kikume Green-Red(KikGR)熒光蛋白追蹤TBM的來源發(fā)現(xiàn)，與組織駐留的SSM細胞類似，98%的TBM發(fā)生了光轉(zhuǎn)換，即表明其大部分為組織駐留。組織駐留的巨噬細胞其發(fā)育通常依賴于CSF1R信號，然而阻斷CSF1R信號并未影響TBM的產(chǎn)生，即TBM源自CSF1R 阻斷抗性淋巴結(jié)駐留巨噬細胞。
02 在初級淋巴濾泡中，TBM的前體經(jīng)死細胞局部激活變?yōu)門BM樣
單細胞RNA測序數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)免疫形成生發(fā)中心的情況下，淋巴結(jié)中也存在TBM，但相較于典型的TBM，細胞的空泡數(shù)和突起數(shù)都更少。
那么，是什么誘導(dǎo)這類巨噬細胞在沒有生發(fā)中心的情況下轉(zhuǎn)變?yōu)門BM樣的呢?誘導(dǎo)局部區(qū)域的B細胞凋亡發(fā)現(xiàn)，附近的巨噬細胞含有更多的空泡和更短小的細胞突起，即更接近成熟狀態(tài)的TBM。
03 TBM利用細胞突起來搜索和捕獲活動的凋亡細胞碎片
非常有意思的一點是，TBM非常“懶惰”。通常，“捕食者”細胞會到處移動來尋找它們的“獵物”。然而TBM則呆在原地不動。但它并非只是簡單地“守株待兔”，而是會伸出許多的細胞突起來“打撈”游移的凋亡細胞碎片。
對該動力學(xué)過程進行數(shù)學(xué)建模表明，細胞突起使得TBM能夠掃描大約細胞體6倍大小的體積，且當TBM體積較大時，或生發(fā)中心中凋亡細胞碎片的密度較高時，這種“捕獵”策略將優(yōu)于“追逐獵物”的策略。
該研究的通訊作者、加文精密免疫學(xué)項目聯(lián)合負責(zé)人Tri Phan教授表示：“之前我們對TBM知之甚少，因為直到現(xiàn)在，新一代雙光子顯微鏡才使我們能夠進入活體動物的淋巴結(jié)內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)并實時觀察細胞活動。這就是為什么我們從1885年首次描述TBM到現(xiàn)在，花了140年的時間。”
“我們的工作就像在微觀尺度上拍攝野生動物紀錄片，展示這些隱藏于‘野外’的稀有細胞如何運作其生態(tài)系統(tǒng)以保持我們的身體健康。”研究的共同第一作者、加文醫(yī)學(xué)研究所的博士生Abigail Grootveld說。
研究的另一位第一作者、加文醫(yī)學(xué)研究所的博士生Wunna Kyaw表示：“這項研究令人興奮，因為它幫助我們了解紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的病因。了解為什么有人會患上這種疾病，以及為什么它會反復(fù)發(fā)作，是向著未來真正治愈這些疾病邁出的重要一步。”
目前，該研究還局限在TBM在健康動物模型中的行為。下一步，研究人員將把實驗拓展到自身免疫模型，并嘗試找出挽救崩潰的免疫系統(tǒng)并從根本上防止自身免疫的方法。
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